Vaccini personalizzati contro il cancro

In breve: Ho passato gli ultimi mesi a leggere, a fare domande e a scrivere ai centri che producono vaccini terapeutici contro il cancro. Questo articolo è la mappa che avrei voluto avere all’inizio: quali tipi di vaccino esistono e in cosa differiscono, cosa ha funzionato e cosa no negli studi, quali sono i limiti reali, come sarebbe il vaccino ideale per il mio caso – e l’elenco dei centri che ho trovato, divisi in base a quanto si adattano alla mia biologia. È scritto sia per i pazienti sia per i medici o i navigatori oncologici che incontrano questo tema per la prima volta.

Perché sono tornato su questo tema

La volta scorsa scrivevo che stavo studiando i vaccini, ma che per ora non ne avviavo nessuno. Quella posizione è cambiata.

Il motivo è semplice, ed è legato al risultato del sesto mese : ho pochissima malattia, il trattamento tiene e mi sento bene. Dal punto di vista immunologico, questo è il momento migliore possibile per un vaccino – non uno da rimandare.

Un vaccino personalizzato richiede comunque tra i sei mesi e un anno prima di essere pronto. Se lo cominci quando ne hai bisogno, hai cominciato troppo tardi.

Quindi ora lo tratto come una direzione attiva, in parallelo con la pastiglia (che non si ferma) e con la radioterapia. Quello che segue è ciò che ho scoperto.

Che cos’è, in realtà, un vaccino terapeutico

Un vaccino terapeutico contro il cancro non previene il cancro. Non è come il vaccino antinfluenzale.

Cerca di insegnare al tuo sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali come estranee e ad attaccarle. L’idea ha più di un secolo. La parte difficile è sempre stata la stessa: che cosa mostri, esattamente, al sistema immunitario?

Il bersaglio si chiama antigene. Se il bersaglio compare anche sulle cellule sane, o non attacchi, o attacchi anche quelle sane. Se il bersaglio compare solo su alcune cellule tumorali, uccidi quelle e le altre crescono. Un buon vaccino sta in piedi o cade sulla scelta del bersaglio.

Tieni a mente questa frase, perché è la conclusione di tutto l’articolo: non decide la tecnologia, decide il bersaglio.

I tipi di vaccino, in breve

Ho incontrato sei famiglie. Le metto qui con quello che conta in pratica: come funzionano, che materiale ti chiedono e quanto tempo richiedono.

1. Vaccini pronti all’uso, su antigeni comuni. Peptidi o proteine fisse, che colpiscono segni presenti in molti pazienti con lo stesso tipo di cancro. Non hanno bisogno di niente da te – né biopsia, né sequenziamento. Sono già pronti ed economici. Lo svantaggio: non guardano affatto al tuo tumore.

2. Vaccini a cellule dendritiche. Le cellule dendritiche sono i “professori” del sistema immunitario. Si prelevano dal tuo sangue, si fanno maturare in laboratorio, si “caricano” con l’antigene tumorale, poi si restituiscono. Qui c’è una sottigliezza che ho impiegato tempo a capire e che cambia tutto: conta con cosa le carichi. Esistono tre varianti:

• con lisato del tuo stesso tumore – ti serve tessuto tumorale vitale, fresco;
• con peptidi definiti – ti serve solo la sequenza, non tessuto fresco;
• con mRNA – lo stesso, la sequenza.

Quindi “vaccino a cellule dendritiche” non significa automaticamente “mi serve tessuto fresco”. Solo alcune varianti ne hanno bisogno. Questa confusione mi è costata settimane.

3. Vaccini mRNA personalizzati sui neoantigeni. Si sequenzia il tuo tumore e un campione normale, si cercano le mutazioni uniche del tumore (i neoantigeni), si codificano in mRNA, si impacchettano in nanoparticelle lipidiche. Qualche settimana di produzione dopo che l’analisi è pronta.

4. Vaccini peptidici personalizzati. La stessa logica di scoperta, ma il prodotto finale è un peptide sintetizzato chimicamente più un adiuvante – una sostanza che sveglia il sistema immunitario. Se il bersaglio è uno solo ed è già noto, ti serve solo la sequenza.

5. Vaccini a vettore virale. Un virus modificato, incapace di replicarsi, trasporta le istruzioni per i tuoi neoantigeni.

6. Cellule dendritiche innescate con virus oncolitico. Un virus che distrugge selettivamente le cellule tumorali libera l’antigene, che poi carica le cellule dendritiche. Il meccanismo ha bisogno di massa tumorale da distruggere.

Cosa ha funzionato e cosa no, finora

Qui serve onestà, altrimenti l’articolo diventa pubblicità.

La parte sobria: nel cancro al polmone, i vaccini pronti all’uso hanno fallito, in modo costante. Studi grandi, di fase III, con migliaia di pazienti: MAGRIT (sull’antigene MAGE-A3), START (tecemotide, su MUC1), STOP (belagenpumatucel-L), TG4010. Tutti sono stati sicuri. Tutti hanno prodotto una risposta immunitaria misurabile. Nessuno ha prolungato chiaramente la vita.

Questo non è un dettaglio. È lo schema dominante del settore nel cancro al polmone, e chiunque ti venda entusiasmo senza menzionarlo non ti sta dicendo tutto.

E ci sono altri due fallimenti che mi riguardano direttamente, perché colpiscono esattamente la mia idea.

Il primo: un vaccino costruito su un solo segno invita il tumore a liberarsi di quel segno. È stato testato seriamente, in uno studio di fase III con 745 pazienti, su un antigene chiamato EGFRvIII. Ha fallito – nessun beneficio di sopravvivenza. E alla recidiva, l’antigene mancava in quasi sei pazienti su dieci. Non perché il vaccino non avesse funzionato, ma perché ha funzionato: ha ripulito le cellule che portavano quel segno, e sono rimaste quelle che non lo portavano.

Il secondo è ancora più vicino al mio caso. In un’analisi pubblicata nel 2025, un paziente con cancro al polmone in trattamento con una pastiglia mirata ha ricevuto un vaccino costruito sul suo driver clonale – esattamente la struttura a cui penso io. È progredito. Il clone bersagliato è scomparso, ma un clone più vecchio, che non portava il bersaglio del vaccino, si è espanso al suo posto. E la malattia si è trasformata e ha perso i bersagli del vaccino. Tutto questo mentre nel sangue si misurava una risposta immunitaria reale.

La parte incoraggiante viene dai vaccini costruiti sul bersaglio del paziente.

Nel melanoma, un vaccino mRNA personalizzato combinato con immunoterapia ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva dopo l’intervento, con un beneficio mantenuto a qualche anno (KEYNOTE-942 ). È il risultato migliore di tutta la classe. Attenzione però al contesto: il melanoma ha moltissime mutazioni, e il vaccino è stato somministrato insieme a un’immunoterapia. Due cose che io non ho.

Nel cancro al pancreas operato, un vaccino mRNA personalizzato ha prodotto linfociti T che sono persistiti per anni in metà dei pazienti – e quelli hanno avuto un decorso migliore.

E un risultato che mi interessa direttamente: un vaccino peptidico costruito su una sola mutazione del gene KRAS ha prodotto una risposta immunitaria nella grande maggioranza dei pazienti trattati e una riduzione del DNA tumorale circolante in una parte di loro, in un contesto con poche mutazioni. Cioè esattamente la dimostrazione di cui avevo bisogno: un solo bersaglio ben scelto può bastare, anche quando il tumore è “povero” di mutazioni.

I limiti reali, nel mio caso

Ora la parte spiacevole: la maggior parte di queste opzioni non fa per me, ed è importante che tu capisca il motivo, perché forse ti aiuta a fare anche tu il tuo triage.

Ho poche mutazioni. Il mio tumore ha un carico mutazionale basso. I vaccini personalizzati classici cercano mutazioni puntiformi e costruiscono a partire da quelle. Nel mio caso ne trovano poche, e la maggior parte è troppo poco rappresentata per superare le soglie tecniche. La materia prima è sottile.

Il tumore è immunologicamente “freddo”. PD-L1 basso, poche mutazioni. E nei tumori del polmone con fusione RET l’immunoterapia classica di tipo checkpoint funziona male – tassi di risposta dell’ordine del 6-17 per cento. Questo elimina automaticamente tutti i programmi che richiedono, obbligatoriamente, un inibitore di checkpoint accanto al vaccino. Non perché sarebbe pericoloso, ma perché nel mio caso, probabilmente, semplicemente non aiuta.

Non ho tessuto fresco congelato, e non ho da dove prenderlo. Non ho mai avuto un intervento chirurgico – solo una biopsia con ago. E adesso, con una risposta così profonda, non ho nessuna lesione che valga la pena biopsiare. Questo chiude tutte le piattaforme che chiedono tessuto fresco.

Ho solo blocchetti di paraffina, in quantità sconosciuta. La loro qualità è confermata dal laboratorio. La quantità rimasta, dopo i test già fatti, non è mai stata inventariata. È una distinzione che confondono tutti, me compreso: “il tessuto è buono” e “ho ancora abbastanza tessuto” sono due cose diverse. Non posso promettere a nessun laboratorio di avere materiale sufficiente finché qualcuno non lo conta.

La mia tipizzazione HLA è incompleta. L’HLA è una specie di impronta immunitaria che decide quali frammenti di proteina possono essere mostrati al sistema di difesa. La mia è determinata solo a livello grossolano, a due cifre. Lo studio che convalida il bersaglio che mi interessa funziona su una sottovariante precisa, a quattro cifre. È possibile che la mia sia un’altra – e allora tutta la costruzione cade.

Come sarebbe il vaccino ideale per me

Il mio tumore è definito da una fusione tra due geni. Il punto esatto in cui i due si saldano – la giunzione – produce una sequenza che non esiste da nessuna parte nel corpo sano.

È il bersaglio perfetto, in teoria: è specifica del tumore, è presente praticamente in ogni cellula tumorale, ed è conservata anche quando la malattia evolve, perché ne è proprio il motore. Un vaccino normale, che cerca mutazioni puntiformi, la mancherebbe completamente.

Quindi il vaccino ideale per me avrebbe: il peptide della giunzione come bersaglio principale, qualche bersaglio in più come rete di sicurezza, un adiuvante potente, e sarebbe somministrato accanto alla pastiglia mirata, non al suo posto.

Due dettagli di costruzione che ho scoperto tardi e che cambiano molto.

Il peptide deve essere lungo, non corto. Un peptide corto, di otto-undici “lettere”, si attacca direttamente sulla superficie di qualsiasi cellula e sveglia solo i linfociti killer, senza aiuto – e questi si stancano e possono arrivare a tollerare il bersaglio. Un peptide lungo, da venticinque a trentacinque lettere, è troppo grande per attaccarsi direttamente: deve prima essere “masticato” dalle cellule dendritiche, che poi lo mostrano sia ai killer sia alle cellule helper. Ne risulta una risposta più forte e più duratura. È la scuola di Melief, a Leiden, che ha inventato il concetto.

E non deve essere un bersaglio solo – per il motivo raccontato sopra. Un vaccino su un solo segno invita il tumore a liberarsi di quel segno, e questo è già successo, in persone reali, anche in un caso quasi identico al mio. Quindi: la giunzione come ancora, più un bersaglio che anticipa una mutazione di resistenza nota, più uno che recluta le cellule helper.

C’è un altro passo che vorrei fosse fatto prima di qualsiasi produzione: la conferma che la giunzione sia davvero esposta naturalmente sulla superficie della cellula tumorale, tramite l’analisi diretta dei peptidi presentati. Per ora nessuno lo ha mostrato per nessuna giunzione RET.

E qui arriva l’asterisco che non avevo previsto.

La volta scorsa scrivevo che la sequenza della giunzione si può leggere dai test genetici che ho già. È vero – ma non era nel referto. Il mio referto dice quali sono i due geni, a livello generale. Non dice esattamente dove si saldano.

La differenza conta enormemente: a seconda del punto esatto di saldatura, la metà sinistra del peptide è tutta un’altra. Non puoi sintetizzare un peptide che non riesci a scrivere.

La buona notizia: il laboratorio che ha fatto l’analisi ha usato strumenti che producono, normalmente, esattamente quelle coordinate. I dati quasi certamente esistono già – solo che non sono arrivati nel referto clinico. Quindi non ho bisogno di un test nuovo, ma di una richiesta di dati. L’ho mandata.

C’è un’altra cosa che devo dire sullo studio su cui si appoggia tutta l’idea. Nel 2025 è stato pubblicato un lavoro che mostra che peptidi costruiti su questa giunzione possono essere riconosciuti dal sistema immunitario (Castillo et al., 2025 ). È incoraggiante. Ma ha quattro limiti che non ho il diritto di nascondere:

1. presuppone un certo punto di saldatura – il mio non è ancora noto;
2. la dimostrazione è stata fatta su cellule di donatori sani, con il peptide aggiunto artificialmente, non su un tumore reale;
3. la sottovariante HLA convalidata non è confermata nel mio caso;
4. quando ho fatto girare da solo le predizioni sul mio profilo, il peptide con il punteggio migliore è risultato un altro rispetto a quello convalidato nel lavoro.

Non esiste, in nessun punto della letteratura, la prova che una giunzione del genere sia davvero esposta naturalmente sulla superficie di una cellula tumorale. È un’ipotesi ben argomentata, non un fatto.

Come saprò se funziona – e come colgo in tempo un ritorno

Un vaccino non si somministra e si dimentica. Bisogna sapere, strada facendo, se sta facendo qualcosa – e, separatamente, bisogna cogliere in tempo il momento in cui la malattia prova a tornare. Due domande diverse, con due strumenti diversi.

La prima: il vaccino addestra davvero la difesa? Il numero di bersagli che un vaccino mette non è la stessa cosa del numero che suscita davvero una risposta. La predizione al computer dice cosa potrebbe funzionare; solo una misurazione sul sangue, dopo le prime dosi, dice cosa ha davvero funzionato. Alcune cliniche fanno esattamente questo, a metà del ciclo. La domanda che ho imparato a fare è cosa fanno con un risultato debole: riprogettano i peptidi, o aggiungono un inibitore di checkpoint? Per qualcuno come me, in cui il checkpoint probabilmente non aiuta, la differenza è grande.

La seconda domanda riguarda la malattia: come colgo il primo segnale che sta tornando, prima che si veda su una scansione? Lo strumento è un’analisi del sangue che legge i frammenti di DNA che il tumore lascia in circolo. Può rilevare una recidiva con mesi di anticipo rispetto all’imaging – e, spesso, può dire anche che tipo di recidiva è. Perché non ce n’è un tipo solo: una malattia tenuta a bada da una pastiglia mirata torna o perché il driver cambia un po’ ma resta lo stesso motore – caso in cui una pastiglia di nuova generazione può ancora funzionare – o perché il tumore trova una via di sopravvivenza completamente nuova, indipendente dal driver, e la pastiglia non aiuta più affatto. (Più raramente, si trasforma in un altro tipo di cancro.) Quale dei due casi si verifica decide la mossa successiva.

Un’ultima sfumatura, legata al discorso sul tessuto di cui sopra: la variante più sensibile di questa analisi del sangue non è quella generica, ma una costruita apposta sulle mutazioni del tuo tumore – e quella ha bisogno, una volta sola, di un sequenziamento del tumore. Cioè dello stesso tessuto raro di cui ha bisogno anche il vaccino. La buona notizia è che si può fare un solo sequenziamento per entrambe le cose: le stesse mutazioni che entrano nel vaccino sono quelle che l’analisi del sangue monitora.

Perché la Germania, e perché la legislazione conta

Una cosa che non sapevo affatto: se vuoi un trattamento costruito apposta per te, fuori da uno studio clinico, la domanda non è solo chi può fabbricarlo. È dove è legale somministrartelo.

In Europa, l’unico posto dove ho trovato un meccanismo che funziona davvero in pratica è la Germania. La legge tedesca sul farmaco permette a un medico di produrre un preparato per un paziente specifico, senza l’autorizzazione industriale completa, sotto una formula chiamata “tentativo terapeutico individuale”. Non è uno studio clinico: non ha parere etico obbligatorio, non ha registro pubblico. La responsabilità è del medico.

Esiste anche un secondo meccanismo, europeo, non solo tedesco: “l’esenzione ospedaliera”, che permette a un ospedale di produrre terapie cellulari per singoli pazienti. Sulla carta esiste in tutta l’Unione. In pratica, in altri paesi è quasi inutilizzato – in Belgio, per esempio, è stato concesso una sola volta. La Svizzera non ha un equivalente.

E qui c’è il paradosso che non avevo previsto. Gli ospedali universitari tedeschi possono costruire prodotti personalizzati – alcuni hanno addirittura la migliore competenza al mondo esattamente sul tipo di vaccino di cui avrei bisogno. Ma di regola te lo offrono solo all’interno di uno studio. E uno studio ha criteri fissi: se la tua malattia non è quella del protocollo, non entri, per quanto tu sia adatto dal punto di vista biologico.

Il che significa che, in pratica, il prodotto personalizzato fuori da uno studio arriva piuttosto da cliniche private, a pagamento – non dal centro accademico che lo ha inventato.

Fuori dall’Europa: il Giappone ha una legge propria, del 2014, sulla sicurezza della medicina rigenerativa, che permette a cliniche accreditate di offrire legalmente terapie cellulari autologhe ai pazienti che pagano. Taiwan ha un quadro simile, aggiornato nel 2024.

I centri che ho trovato

Voglio essere molto chiaro sul criterio, perché altrimenti l’elenco qui sotto può essere letto male. Non divido i centri in buoni e cattivi. Li divido in adatti e non adatti alla mia biologia.

Ogni programma qui sotto è costruito seriamente da persone serie, e ognuno è adatto a qualcuno. Un vaccino con lisato tumorale è una scelta ragionevole per un paziente appena operato che ha tessuto fresco in abbondanza. Per me, che non ne ho, è impossibile da fabbricare – e questo non dice niente di male su di esso.

Il mio filtro non è mai stato “è a pagamento” o “non è uno studio clinico”. Se il filtro fosse stato questo, sarebbero cadute anche le opzioni che sto seguendo ora. Il filtro è la compatibilità di meccanismo.

Dov’è, in realtà, il blocco

Questa è la conclusione che ha cambiato di più il mio modo di cercare, e avrei voluto averla dall’inizio.

Sono partito chiedendo “chi può fabbricarmi il vaccino”. È la domanda sbagliata. Un peptide lungo costruito sulla mia giunzione può essere sintetizzato in condizioni farmaceutiche, direttamente dalla sequenza, senza un grammo di tessuto, da quasi una dozzina di laboratori specializzati in Europa, Australia e Stati Uniti – piCHEM in Austria, Mimotopes in Australia, Eurogentec in Belgio, Biosynth in Olanda e altri. La sintesi non è la barriera. È quasi una commodity.

La barriera è chi formula l’adiuvante, chi si assume la responsabilità e chi somministra – come trattamento individuale, senza immunoterapia checkpoint nel pacchetto. Non esiste quasi un posto che faccia tutta la catena da capo a fondo.

Adatti al mio profilo

CeCurio / CeGaT, Tübingen (Germania) – vaccino peptidico personalizzato, derivato dal sequenziamento completo dell’esoma e del trascrittoma del tumore. L’ultima parte conta: l’analisi del trascrittoma è ciò che permette di rilevare le fusioni, non solo le mutazioni puntiformi. Da quello che ho capito della loro piattaforma, un peptide costruito su una giunzione di fusione può essere incluso, a condizione che superi i filtri abituali di stabilità e di differenza rispetto alla proteina normale – e hanno già esperienza con peptidi di questo tipo, cosa che non ho ritrovato altrove. Nessuno può promettere in anticipo che ne uscirà un peptide utilizzabile; questo si sa solo dopo l’analisi, e mi sembra scientificamente corretto che venga detto così, non una scappatoia. Il loro vincolo: non lavorano con sequenziamenti fatti altrove, vogliono dati propri, quindi hanno bisogno di tessuto.

Quello che ho imparato a chiedere esplicitamente, per iscritto, a qualsiasi fornitore di questo tipo: (a) di eseguire la rilevazione delle fusioni, non solo la scansione delle mutazioni puntiformi, e (b) di includere il peptide definito sulla mia giunzione. Un’analisi standard, per quanto ben fatta, può passare accanto esattamente alla cosa che conta, perché non le è stato chiesto di cercarla.

Clinica Dr. Morisaki, Fukuoka (Giappone) – vaccino a cellule dendritiche caricate con neoantigeni, iniettate sotto guida ecografica direttamente nel linfonodo. Accetta tessuto da blocchetti di paraffina, cosa che per me è decisiva. L’analisi delle fusioni non fa parte del loro flusso standard – come nella maggior parte delle piattaforme, la ricerca parte dalle mutazioni puntiformi – ma una giunzione può essere valutata a parte se le si mette a disposizione la sequenza esatta. Proprio per questo la richiesta di dati al laboratorio è sul percorso critico.

ISEIKAI / meneki-clinic, Osaka (Giappone) – sempre cellule dendritiche, ma con una particolarità strutturale che non ho trovato da nessun’altra parte: i peptidi si possono aggiungere singolarmente, come voci distinte. Cioè un peptide costruito sulla mia giunzione potrebbe entrare a parte, invece di dover rinegoziare l’intero prodotto. È l’unico posto dove questa leva sembra esistere.

Ospedale Universitario di Tübingen, il gruppo accademico (Germania) – dal punto di vista scientifico, il gruppo più esperto al mondo sui vaccini costruiti esattamente sulle giunzioni di fusione. Hanno anche un precedente umano reale: un paziente con un altro tumore guidato anch’esso da una fusione, vaccinato sulla giunzione, senza immunoterapia, in aggiunta al suo trattamento abituale, senza recidiva a oltre venti mesi. Un caso solo, non uno studio – ma esattamente la struttura che cerco.

La loro situazione ha una sfumatura che all’inizio avevo capito male. Hanno due vie: una personalizzata, che parte dall’analisi diretta dei peptidi esposti dal tumore e chiede tessuto fresco congelato – quella mi è chiusa. E una costruita dalla sequenza, che non chiede tessuto affatto. Il problema sulla seconda non è il materiale, ma il catalogo: la giunzione da cui hanno costruito finora è diversa dalla mia. Quindi non è una porta chiusa, ma una richiesta speciale da fare.

I costruttori negli Stati Uniti

Li ho scoperti tardi e me ne dispiace, perché cambiano il calcolo.

Il laboratorio Gunaratne (Università di Houston, con MD Anderson) – sono loro ad aver pubblicato esattamente la scienza della giunzione KIF5B-RET su cui si appoggia tutto il mio ragionamento. Sulla carta è la corrispondenza migliore al mondo per il mio caso: colpisce esattamente la giunzione, si costruisce dalla sequenza, senza checkpoint. Il limite è brutalmente semplice: il loro programma non arriva ai pazienti prima del 2027. Per ora, tutto quello che posso fare è esistere sulla loro lista.

Jaime Leandro Foundation, con la Washington University (Saint Louis) – una fondazione non profit che coordina, per ogni singolo paziente, un consorzio: un laboratorio fa il disegno genomico, un altro sintetizza, e il medico curante del paziente somministra attraverso una via legale americana per l’accesso allargato. Accetta tessuto da paraffina, è senza checkpoint, e non ti squalifica se rispondi bene al trattamento – cioè taglia esattamente tre delle barriere che mi bloccano altrove. L’avvertimento è lo stesso di sempre: anche la loro ricerca parte dalla scansione ampia, quindi potrebbe mancare la giunzione se non chiedi esplicitamente l’inclusione del peptide definito.

Houston Methodist, il programma di terapie a RNA (Cooke e Gollihar) – l’unico gruppo tra quelli che ho trovato che ha effettivamente costruito un vaccino a RNA personalizzato per un singolo paziente, come atto compassionevole, e lo ha somministrato. Senza checkpoint, e può codificare la giunzione direttamente dalla sequenza, quindi non ha nemmeno bisogno del mio tessuto. Restano da confermare la disponibilità per il cancro al polmone con fusione RET e le condizioni di accesso.

C’è anche una mossa strategica che sto valutando: al Johns Hopkins è in corso uno studio che combina esattamente un peptide sulla fusione con una pastiglia mirata, senza checkpoint – ma per la fusione ALK. La domanda naturale è se lo estenderebbero a una fusione RET. Chiedere non costa niente.

BNT116 (BioNTech) – vaccino mRNA in studio clinico, che non ha bisogno di nessun tessuto da te e può essere combinato con una pastiglia mirata. Il vantaggio: è una via reale, aperta. Il limite: colpisce antigeni comuni, non la mia giunzione. È esattamente la categoria di cui scrivevo sopra che ha fallito ripetutamente nel cancro al polmone – ma è aperta e accessibile, il che conta.

Meno adatti a me

Li raggruppo per motivo della mancata corrispondenza, non alfabeticamente. Se hai un’altra diagnosi, è probabile che ti ritrovi in una di queste categorie, anche se i nomi delle aziende sono diversi.

Quelli che hanno bisogno di tessuto che non ho

LANEX-DC (LDG Laboratories, Germania) – cellule dendritiche caricate con lisato del tuo stesso tumore. Qui sta il problema, ed è puramente meccanico: il lisato si fa da tessuto tumorale vitale. Io ho solo tessuto fissato in formalina e paraffina, che non è una fonte funzionale di lisato. Il prodotto, semplicemente, non può essere fabbricato per me – e, in più, non guarda alla fusione che guida la mia malattia. Non ho nessun dubbio che sia un’opzione per pazienti con un’altra situazione tissutale.

IOZK, Köln (Germania) – qui le cellule dendritiche si fanno crescere dal tuo sangue, ma l’antigene si produce nel corpo: un virus oncolitico più ipertermia mirata fanno morire le cellule tumorali in un modo che il sistema immunitario nota. Il meccanismo ha quindi bisogno di massa tumorale su cui lavorare. Io, proprio perché il trattamento è andato così bene, quasi non ho nulla da offrirgli. È un approccio pensato per qualcuno con malattia visibile – lo tengo come opzione di riserva se la situazione cambia.

MIDRIXNEO, Gent (Belgio) – vaccino a cellule dendritiche caricate con mRNA di neoantigeni, una costruzione scientificamente elegante. Tre barriere: lo studio è chiuso, chiedeva tessuto chirurgico fresco congelato in grande quantità, e le fusioni RET erano esplicitamente escluse dai criteri di inclusione.

Quelli costruiti su un bersaglio diverso dal mio

Moderna (Stati Uniti) – due prodotti diversi, non adatti per motivi diversi. mRNA-4157, il loro vaccino personalizzato, nel programma polmonare viene somministrato insieme a pembrolizumab – e l’immunoterapia checkpoint è la colonna sbagliata per la mia biologia, con tassi di risposta dell’ordine del 6-17 per cento nei tumori con fusione RET. mRNA-4359 è, al contrario, pronto all’uso: codifica frammenti di PD-L1 e IDO1, meccanismi di evasione comuni a molti tumori. Non contiene niente della mia fusione. Sono i programmi con più esperienza clinica della classe – solo che entrambi sono costruiti attorno allo sblocco degli stessi freni immunitari che, nel mio caso, sembrano contare poco.

ELI-002 (Elicio Therapeutics, Stati Uniti) – qui c’è un’ironia che preferisco dire io stesso. È esattamente lo studio che cito sopra come incoraggiante: la prova che un solo bersaglio ben scelto può produrre una risposta immunitaria duratura in un tumore povero di mutazioni. Ma ELI-002 non è personalizzato – è un set fisso di peptidi costruiti su mutazioni del gene KRAS, mentre il driver confermato nel mio caso è una fusione KIF5B::RET. Mi convalida il principio, ma non è il mio prodotto.

Quelli che cercano mutazioni puntiformi, non giunzioni

NeoVax (Dana-Farber, Stati Uniti) – una delle piattaforme accademiche di vaccino peptidico personalizzato più rispettate. Il suo metodo è scansionare l’esoma del tumore e costruire dalle mutazioni puntiformi trovate lì. È eccellente per i tumori ricchi di mutazioni.

Il mio ne ha circa quattro per megabase, e l’unico bersaglio forte è una giunzione di fusione – esattamente il tipo di cosa che una scansione del genere non è costruita per cercare. Tecnicamente, la piattaforma potrebbe sintetizzare il mio peptide se le dessi la sequenza. Solo che non è così che lei arriva al bersaglio, e questa è una distinzione che mi è costata molto tempo prima di capirla.

Cosa rende un centro interessante per un caso come il mio

Se hai un profilo simile – malattia guidata da una fusione genica, poche mutazioni, PD-L1 basso, poca malattia e solo tessuto d’archivio – queste sono le domande che hanno filtrato la mia lista nel modo più efficiente. Le puoi usare così come sono:

1. Accettate tessuto da blocchetti di paraffina d’archivio, o chiedete tessuto fresco congelato? Solo questa elimina metà delle opzioni.
2. La vostra analisi rileva le fusioni, o solo le mutazioni puntiformi? Cioè fate anche il trascrittoma, non solo l’esoma?
3. Potete includere un peptide costruito su una giunzione di fusione che vi fornisco io?
4. Il prodotto richiede obbligatoriamente un inibitore di checkpoint accanto? Se sì, in un tumore con fusione probabilmente non fa per te.
5. Chiedete malattia misurabile? Una buona risposta al trattamento può squalificarti – paradossale, ma reale.
6. Cosa succede se l’analisi non trova niente di utilizzabile? Ricevo i dati? C’è un punto di arresto prima della fase costosa? Chiedi la risposta per iscritto, prima di qualsiasi pagamento.
7. Il peptide è lungo o corto? Un peptide da venticinque-trentacinque aminoacidi recluta anche le cellule helper; uno corto, no.
8. Quanti bersagli ha il prodotto? Uno solo invita il tumore a sfuggire. Chiedi se possono includere anche una mutazione di resistenza anticipata.
9. Cosa fate se, a metà del ciclo, la risposta immunitaria è debole – riprogettate i peptidi, o aggiungete un inibitore di checkpoint? In un cancro con fusione, in cui il checkpoint aiuta poco, la risposta conta molto.

E le due domande zero, che mi sarei posto prima: quanto tessuto mi è rimasto, davvero? E, più importante di tutte quelle qui sopra: chi accetta di somministrarmelo?

Ragioniamo per analogia, perché dati su RET non esistono

Va detto chiaramente, perché è il fondamento di tutto il ragionamento: non esiste nessun paziente con fusione RET mai trattato con un vaccino del genere. Zero dati umani. Né positivi, né negativi.

Quindi tutto quello che faccio è ragionamento per analogia – imparo da situazioni che assomigliano biologicamente alla mia. In concreto, mi appoggio su tre:

La fusione ALK, nei topi. ALK è il “cugino” stretto del mio caso: sempre cancro al polmone, sempre guidato da una fusione. Un vaccino costruito sul peptide della fusione, somministrato insieme alla pastiglia mirata, ha eradicato i tumori e prevenuto le metastasi cerebrali nei topi (Mota et al., 2023 ). È solo un modello animale – ma è esattamente il meccanismo che userei. L’idea è arrivata anche in uno studio clinico sull’uomo, ARCHER , aperto ai pazienti con ALK. Non a quelli con RET.

Una fusione, in una persona, in Germania. In un raro tumore del fegato guidato anch’esso da una fusione, è stato costruito e somministrato un vaccino peptidico sulla giunzione, senza immunoterapia, esattamente sulla via legale descritta sopra (pubblicato nel 2022 ). Non dimostra che funzioni su larga scala. Dimostra che questa cosa si può costruire e dare a una persona reale – cosa che, quando avevo cominciato, non sapevo.

KRAS, un solo bersaglio, poche mutazioni. Lo studio menzionato sopra, che mostra che un solo epitopo ben scelto può suscitare una risposta immunitaria duratura anche in un tumore povero di mutazioni.

Nessuna di queste è una prova che il mio vaccino funzionerebbe. Insieme mi dicono solo questo: il meccanismo è plausibile, la via di produzione esiste, e un solo bersaglio ben scelto può bastare. Il resto è ipotesi.

Una risorsa che consiglio di nuovo

Ne ho scritto anche la volta scorsa , ma qui è ancora più al suo posto.

Sijbrandij Foundation – creata da Sid Sijbrandij, cofondatore di GitLab, dopo la sua esperienza con il cancro – tiene un elenco curato di fornitori esattamente per le cose di questo articolo: la conservazione del tessuto, la profilazione molecolare, i vaccini, le terapie cellulari. E la parte che mi è sembrata più preziosa è che ti offre gratis una conversazione di trenta minuti con qualcuno del loro team.

Non prendono la decisione al posto tuo e non sostituiscono il medico. Ma hanno visto, attraverso i pazienti che sono passati da loro, soluzioni che io non avrei potuto trovare da solo, e possono metterti in contatto con persone con cui già lavorano. Per qualcuno bloccato esattamente sull’anello di cui scrivevo sopra – chi accetta di somministrare – è il tipo di conversazione che può accorciare mesi di ricerca.

A che punto sono adesso

Non ho pagato niente e non ho firmato niente. Ho tre porte da attraversare, in questo ordine:

1. Quanto tessuto mi è rimasto. Vado di persona al laboratorio, con i blocchetti, perché li conti qualcuno che li ha in mano.
2. La tipizzazione HLA a quattro cifre. Mi dice se il bersaglio è reale o solo plausibile sulla carta.
3. La sequenza esatta della giunzione. La richiesta di dati è partita.

Solo dopo queste tre ha senso una discussione sui soldi con chiunque.

È una posizione strana: ho una strategia molto chiara e zero certezze. Ma la preferisco all’acquisto di qualcosa di costoso che non guarda al mio tumore.

Se sei un medico, un navigatore oncologico o un paziente e hai esperienza con uno di questi centri – o con altri che non ho trovato – scrivimi . Sono arrivato qui facendo domande alle persone, ed è così che voglio andare avanti.