Le chaînon manquant de mon vaccin

Je n’ai jamais fumé. Mon cancer vient d’un accident génétique : deux gènes, KIF5B et RET, se sont soudés l’un à l’autre, et la protéine issue de cette soudure bloque la cellule en position marche. Depuis février 2026, je prends un comprimé de thérapie ciblée (un inhibiteur de tyrosine kinase, ITK) dirigé contre RET. La tumeur a diminué.

Avec tous les comprimés de cette classe, la même chose finit par arriver : les cellules trouvent une voie de contournement. La question n’est pas de savoir si, mais quand.

Je veux y ajouter dès maintenant un vaccin personnalisé : une préparation qui montre à mon système immunitaire le fragment de protéine qui n’existe que dans la tumeur. Il ne prévient pas la maladie, il la rend visible. Et je le veux tant que la tumeur est petite. C’est mon raisonnement, pas la garantie que ça marchera.

Ce qu’une cellule contient ne se voit pas de l’extérieur. Elle découpe ses protéines en courts fragments et en fait remonter une partie à sa surface, sur les molécules HLA, qui les présentent au système immunitaire ; les lymphocytes T peuvent reconnaître ce qui y est exposé. Un vaccin n’a de sens que si le fragment sur lequel j’entraîne le système immunitaire est effectivement présenté.

La méthode de l’étape 5 a un nom : l’immunopeptidomique. On prend des cellules qui produisent la protéine de fusion, on isole leurs molécules HLA, on en détache les peptides par un lavage acide et on les identifie par spectrométrie de masse, l’appareil qui reconnaît chaque peptide à sa masse. On ne voit pas ce qui pourrait être présenté. On voit ce qui l’a été.

Il y a là trois questions distinctes, faciles à confondre. Quels fragments les calculs prédisent-ils sur HLA ? C’est la prédiction qui répond. Lesquels sont réellement présentés sur les cellules ? C’est l’immunopeptidomique. Auxquels les lymphocytes T réagissent-ils ? Ce sont les tests lymphocytaires. L’étape 5, c’est la deuxième question, la seule que je puisse trancher sans tissu et sans prélèvement de mes propres lymphocytes.

L’écart entre la première et la troisième a été mesuré. Dans le cadre d’une collaboration internationale, plusieurs équipes ont prédit des épitopes, c’est-à-dire des fragments que le système immunitaire peut reconnaître, à partir des mêmes données de séquençage ; les 608 peptides retenus en priorité ont ensuite été testés, sur des échantillons des mêmes patients, pour voir si les lymphocytes T les reconnaissaient. 37 se sont révélés immunogènes, soit 6 %. L’article sépare explicitement les maillons : d’abord la présentation sur HLA, ensuite seulement la reconnaissance. Leur filtre combinant présentation et reconnaissance a éliminé 98 % des peptides non immunogènes, mais n’a conservé que 45 % des immunogènes ; ces deux chiffres portent sur les 286 peptides pour lesquels les cinq mesures de présentation existaient, pas sur les 608. Sur une cohorte distincte de 310 peptides dont 4 immunogènes, le filtre fondé sur la seule présentation a éliminé 97 % des non immunogènes et conservé 3 des 4 ; en y ajoutant la reconnaissance, l’élimination est montée à 99 % en conservant les mêmes 3 sur 4 (Wells, Cell 2020 ).

Deux limites de cette étude comptent pour moi, et les auteurs les énoncent eux-mêmes : elle n’a testé que des peptides de classe I, et seulement ceux issus de mutations ponctuelles et de petites insertions-délétions. Les protéines de fusion en sont restées exclues, tout comme l’ensemble du bras de classe II. Mon peptide est un peptide de fusion, de classe II. Ce travail me dit donc jusqu’où la prédiction peut s’écarter de la mesure ; il ne me dit pas jusqu’où la mienne s’en est écartée.

Un filtre qui jette presque tout le bruit mais perd en route plus de la moitié du signal ne me dit pas où la chaîne s’est rompue pour mon peptide : non reconnu peut vouloir dire jamais présenté, ou bien présenté sans qu’aucun lymphocyte T le voie. Pour départager les deux, il faut mesurer la présentation, autrement dit faire de l’immunopeptidomique (Chong, Nat Biotechnol 2022 ). Elle n’est pas infaillible non plus : une revue de la méthode, écrite par ceux qui la pratiquent, prévient que confronter les spectres à l’immense espace des séquences non canoniques peut, en soi, produire des faux positifs ; et elle ne dit rien de l’immunogénicité. Mais à la question qui est la sienne, elle répond par une mesure : ce fragment arrive-t-il vraiment à la surface ?

C’est pour ça que j’insiste sur l’étape 5 : non parce qu’elle règle tout, mais parce qu’elle règle précisément la question qui me bloque. Savoir si mes lymphocytes le voient aussi, une fois présenté, c’est une autre question : la deuxième des quatre demandes, à la fin.

Il faut des cellules, et je n’ai plus de tissu. Il reste une porte étroite : un minigène, c’est-à-dire une courte séquence d’ADN ne contenant que la zone de la soudure, introduite dans une lignée cellulaire qui porte mon type HLA. Le résultat vaut pour le modèle cellulaire ; ce n’est pas une mesure sur ma tumeur. Mais c’est la seule voie, à ma connaissance, qui ne consomme pas de tissu.

Pour ne pas laisser croire que cette étape règle plus de choses qu’elle n’en règle, voici ce qui reste ouvert même si elle réussit. Elle ne dit pas si le peptide est présenté de la même façon dans ma tumeur d’aujourd’hui, qui a passé huit mois sous traitement, ni si la protéine entière est apprêtée comme le court fragment de la construction. Elle ne dit pas si mes lymphocytes le voient, ni s’ils savent distinguer le fragment tumoral de son quasi-jumeau dans la protéine normale. Elle ne dit rien de la destruction de la tumeur, de l’innocuité aux côtés du comprimé que je prends, de la dose ni du bénéfice clinique. Et un résultat négatif n’est pas la preuve que le peptide n’est pas présenté, sauf si le laboratoire montre ce qu’il aurait pu détecter : sans limite de détection, l’absence de signal n’est pas une absence biologique. L’étape 5 n’est pas le feu vert biologique pour fabriquer. C’est l’information sans laquelle je ne peux pas choisir ce qui entre dans le flacon.

Pourquoi ne pas envoyer du tissu, tout simplement ?

Qu’on n’ait pas trouvé de mutations ne veut pas dire qu’il n’y en a pas. Ça veut dire que la question est restée sans réponse.

Et il ne me reste aucune lésion à biopsier. Le traitement a trop bien marché. C’est le meilleur problème qu’on puisse avoir et, en même temps, un mur.

J’ai écrit sur les types de vaccins personnalisés dans la première partie , et sur le rôle du tissu dans la deuxième .

J’ai fait passer les plus de 50 Go de données brutes des deux laboratoires par des outils publics de bio-informatique, avec des modèles d’IA pour exécuter, comprendre et vérifier chaque étape. Tout ce qui suit est une analyse personnelle, à titre indicatif, qui demande une confirmation indépendante.

L’étude a utilisé d’autres outils de prédiction que moi (Castillo, Front Immunol 2025 ). Ce qu’elle a mesuré est pourtant plus limité qu’il n’y paraît : elle a ajouté les peptides de l’extérieur à des cellules de deux donneurs sains compatibles, puis compté les lymphocytes qui réagissaient. Elle n’a pas mesuré la liaison physique à mes molécules. Elle n’a pas mesuré si une cellule fabrique et expose d’elle-même le fragment à sa surface. Elle n’a rien mesuré chez moi. Même la molécule sur laquelle les fragments seraient présentés est, dans la fiche même de l’étude, une prédiction. Le seuil pour déclarer une réponse était fixé à l’avance, et il n’est pas complaisant : plus de 20 spots par million de cellules, et un nombre moyen de spots au moins trois fois supérieur à celui du témoin non stimulé. À côté des fragments de la soudure, l’étude a fait passer un peptide standardisé de neuf lettres, sans pertinence biologique, et un pool de 42 peptides de cytomégalovirus. Ce que l’article ne publie pas, ce sont justement les comptes de spots : on ne peut donc pas y lire de combien les fragments positifs ont dépassé cette barre des trois fois. C’est un argument pour une expérience à la fois mieux contrôlée et entièrement rapportée, pas pour écarter le résultat.

Je ne peux donc pas dire quel fragment est le bon. Ce que je peux dire est plus étroit : l’étude a testé huit fragments traversant la soudure et publié un seul résultat pour chacun, il n’y a donc pas de classement propre à renverser ; mais le fragment que ma prédiction plaçait en tête est ressorti négatif chez les deux donneurs, et des deux qui ont répondu, l’un est un fragment que j’avais classé comme non liant. Cela suffit à disqualifier la prédiction comme unique critère de choix. Et il y a une autre raison de ne pas prendre simplement le fragment qui a le meilleur résultat : c’est aussi le plus proche de la protéine normale de toute la série, à une seule lettre de distance, et pas d’une protéine normale mais de deux. Le signal expérimental le plus fort repose sur la marge de sécurité la plus mince. Aucun calcul ne résout cette tension, et je ne la résoudrai pas en choisissant mon favori.

Encore une chose, pour qu’elle ne se perde pas : ces fragments sont de classe I, un autre bras que le peptide de classe II retenu par le laboratoire. Leurs résultats ne disent rien de lui, ni en bien ni en mal. Le désaccord entre le calcul et la mesure n’est pas du bruit, et seul un laboratoire peut le trancher.

Un élément de la prédiction plaide bien pour mener cette mesure, du côté classe I, et il se divise en deux. L’acheminement paraît bon : le transporteur TAP, qui conduit un fragment là où les molécules HLA sont chargées, attribue au fragment de jonction VKEDPKWEF un score de +1,025, 4e des 89 fragments de neuf lettres de la fenêtre et le meilleur des huit qui traversent la soudure ; le score combinant transport et découpe ressort lui aussi 4e. La découpe, c’est une autre histoire : sur la seule composante protéasomique, le même fragment est en milieu de tableau, 29e sur 89, et la découpe prédite la plus forte du voisinage tombe précisément sur la jonction elle-même, ce qui est une façon de détruire le fragment plutôt que de le libérer. Ce que ces deux scores ont pour eux, c’est qu’ils ne dépendent pas de l’allèle HLA que l’on suppose : l’incertitude sur mes allèles ne les touche pas. Au total : la prédiction dit que le morceau a de bonnes chances d’être acheminé s’il survit à la découpe, et ce qui reste incertain, c’est s’il est découpé intact puis reste lié assez longtemps pour être présenté. Seule la mesure peut le trancher. Ces deux étapes appartiennent à la voie de classe I, car les molécules de classe II sont chargées par un autre chemin : c’est donc un élément favorable de la prédiction sur la région de la jonction, pas un verdict sur le peptide de classe II lui-même.

Ce que l’IA n’a pas pu faire : réparer des données abîmées. Aucun algorithme ne reconstruit des lectures qui n’ont jamais été produites.

Une équipe a conçu un vaccin ciblant la jonction d’une fusion, chez un patient atteint d’un autre type de cancer, a démontré par spectrométrie de masse que le peptide était naturellement présenté, et a suivi le patient plus de 21 mois sans récidive (Bauer, Nat Commun 2022 ). Dans le mélanome réséqué, un vaccin à ARNm personnalisé ajouté à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (une immunothérapie qui lève le frein sur les lymphocytes T) a donné, à l’actualisation à 5 ans, un rapport de risque (hazard ratio, HR) de 0,510 pour la survie sans récidive (KEYNOTE-942, J Clin Oncol 2026 ). Et la voie elle-même existe sur le papier : la vaccination multipeptidique personnalisée est enregistrée en accès étendu, avec le statut disponible, dans un centre universitaire allemand (NCT05014607 ). L’accès étendu n’est pas un essai clinique : c’est une voie par patient nommé. Et c’est le même programme universitaire allemand que je liste plus bas comme bloqué pour moi : il exige du tissu congelé frais, que je n’ai pas, et il ne fabrique pas de vaccins contre les fusions oncogènes, à une exception près, le vaccin sur la jonction d’une fusion par lequel s’ouvre cette section, dans un autre type de cancer. C’est donc une porte que je ne peux pas franchir, et c’est tout de même la preuve que la porte est construite.

Autre cancer, autre situation, autre vaccin. Ma maladie est avancée, non opérée, et ce chiffre n’est pas le mien. Mais le mécanisme est réel, et il est mesuré.

Et une soudure comme la mienne a déjà été rencontrée une fois par des lymphocytes T humains. Chez un patient atteint d’un carcinome anaplasique de la thyroïde porteur d’une fusion CCDC6-RET, les lymphocytes prélevés à l’intérieur de la tumeur ont réagi au néoantigène de la fusion ; la cassure du côté RET est la même cassure dans l’exon 12 que la mienne, et le fragment de 25 lettres qu’ils ont testé est identique au mien sur 14 de ses 25 positions, les 11 différences tombant toutes sur la moitié du partenaire (Garza, J Clin Endocrinol Metab 2026 ). Trois choses vont avec, et aucune n’est mince : c’est un autre cancer, c’est une autre expérience, des lymphocytes déjà présents dans une tumeur et non un vaccin administré à quelqu’un, et le seuil pour déclarer une réponse était une hausse de 1,5 fois dans un seul réplicat, plus faible que le seuil de trois fois de l’étude pulmonaire ci-dessus. Cela ne dit pas non plus sur quelle moitié se trouve le morceau réactif, sur le segment RET que nous partageons ou sur la moitié du partenaire que nous ne partageons pas : personne ne l’a localisé. Ce que cela dit, c’est que ce n’est pas une observation isolée dans un seul article.

La mesure elle-même n’est pas hypothétique, et je veux être exact là-dessus plutôt que dramatique. L’immunopeptidomique a été publiée sur des échantillons de quelques dizaines de milligrammes, avec une étape de mobilité ionique conçue précisément pour le problème du matériel trop rare, et chaque peptide candidat a ensuite été confirmé face à un standard synthétique ; le même travail a mené la méthode sur des lignées cellulaires aussi bien que sur du tissu, et c’est la voie qui m’est ouverte (Minegishi, Commun Biol 2022 ). L’obstacle n’est donc pas que personne ne sache faire. C’est que je n’ai pas trouvé cette étape proposée seule, à quelqu’un qui arrive avec des données plutôt qu’avec du tissu, et les équipes qui la publient la mènent dans leurs propres chaînes. Une demande est partie le 25 octobre et reste sans réponse. Je ne l’inscris pas comme une voie tant que personne n’a répondu.

Le tissu ne repousse pas dans la paraffine. Les données ne s’améliorent pas toutes seules. La question est simple : est-ce que je construis le vaccin avec ce que j’ai, ou non ?

Encore une chose que je ne veux pas cacher. Le clone porteur de la fusion est très probablement la population majoritaire de ma tumeur. Existe-t-il d’autres cibles utiles ? Je l’ignore : c’est précisément l’analyse qui aurait pu répondre qui a échoué.

Pour la plupart des gens, l’IA, c’est un chatbot. Pour moi, ce sont deux outils que je paie mois après mois : Claude, d’Anthropic, et Codex, d’OpenAI. Avec eux, j’ai exécuté du code, traité plus de 50 Go de données de séquençage et fait vérifier le travail de l’un par l’autre. Le plus dur n’est pas d’obtenir une réponse, c’est de savoir quand elle est assez solide pour agir en conséquence : chaque affirmation reliée à une source, chaque chiffre recalculé, chaque conclusion passée par le second modèle.

Tout ce qui est marqué comme calculé par moi est une analyse personnelle, à titre indicatif, qui doit être confirmée de façon indépendante. Elle ne remplace pas un résultat de laboratoire. Les résultats accrédités sont indiqués comme tels.