El eslabón que falta en mi vacuna

Nunca he fumado. Mi cáncer nace de un accidente genético: dos genes, KIF5B y RET, se fusionaron, y la proteína que sale de esa unión mantiene la célula encendida. Desde febrero de 2026 tomo un tratamiento dirigido contra RET, en comprimidos: un inhibidor de tirosina cinasa (TKI, por sus siglas en inglés). El tumor se ha reducido.

Con todos los fármacos de esta familia pasa lo mismo, tarde o temprano: las células encuentran la manera de esquivarlo. La pregunta no es si ocurrirá. Es cuándo.

Ahora quiero sumar una vacuna personalizada: un preparado que le enseñe a mi sistema inmunitario el fragmento de proteína que solo existe en el tumor. No previene la enfermedad. La hace visible. Y la quiero mientras el tumor sea pequeño. Es mi razonamiento, no una garantía de que vaya a funcionar.

Lo que una célula tiene dentro no se ve desde fuera. La célula corta sus proteínas en fragmentos cortos y sube una parte de ellos a la superficie, sobre las moléculas HLA, que los presentan al sistema inmunitario; los linfocitos T pueden reconocer lo que está expuesto allí. Una vacuna solo tiene sentido si el fragmento con el que entreno a mi sistema inmunitario llega de verdad a presentarse.

El paso 5 tiene un método con nombre propio: la inmunopeptidómica. Se toman células que producen la proteína de fusión, se aíslan sus moléculas HLA, se liberan los péptidos con un lavado ácido y se leen por espectrometría de masas, el instrumento que identifica cada péptido por su masa. No lo que podría presentarse. Lo que se ha presentado.

Hay tres preguntas distintas, y es fácil mezclarlas. ¿Qué se predice que presentará el HLA? Eso lo responde la predicción. ¿Qué se ha encontrado de verdad presentado en las células? Eso lo responde la inmunopeptidómica. ¿A qué reaccionan los linfocitos T? Eso lo responden los ensayos de linfocitos. El paso 5 es la segunda pregunta, la única que puedo cerrar sin tejido y sin que me extraigan linfocitos.

La distancia entre la primera y la tercera está medida. En un proyecto internacional, varios equipos predijeron epítopos, es decir, fragmentos que el sistema inmunitario puede reconocer, a partir de los mismos datos de secuenciación; los 608 péptidos priorizados se ensayaron después para reconocimiento por linfocitos T, en muestras de los mismos pacientes. 37 resultaron inmunogénicos, es decir, el 6 %. El trabajo separa explícitamente los eslabones: primero la presentación en HLA, solo después el reconocimiento. Su filtro de presentación y reconocimiento juntos eliminó el 98 % de los péptidos no inmunogénicos, pero conservó solo el 45 % de los inmunogénicos; esas dos cifras corresponden a los 286 péptidos para los que existían las cinco mediciones de presentación, no a los 608. En una cohorte aparte de 310 péptidos con 4 inmunogénicos, el filtro basado solo en la presentación eliminó el 97 % de los no inmunogénicos y conservó 3 de los 4; al añadir el reconocimiento, la eliminación subió al 99 % y conservó los mismos 3 de 4 (Wells, Cell 2020 ).

Dos límites de ese estudio me importan, y los propios autores los señalan: solo ensayó péptidos de clase I, y solo los que surgen de mutaciones puntuales y de pequeñas inserciones-deleciones. Las proteínas de fusión quedaron fuera, y también toda la rama de clase II. Mi péptido es un péptido de fusión, de clase II. Así que este trabajo me dice cuánto puede alejarse la predicción de la medición; no me dice cuánto se ha alejado la mía.

Un filtro que descarta casi todo el ruido, pero pierde por el camino más de la mitad de la señal, no me dice dónde se rompió la cadena para mi péptido: no reconocido puede significar nunca presentado, o presentado y aun así no visto por ningún linfocito T. Lo que las separa es medir la presentación, es decir, la inmunopeptidómica (Chong, Nat Biotechnol 2022 ). Tampoco ella es infalible: una revisión del método, escrita por quienes lo ejecutan, advierte de que el emparejamiento de los espectros con el enorme espacio de las secuencias no canónicas puede producir, por sí mismo, falsos positivos, y no dice nada sobre la inmunogenicidad. Pero a su pregunta responde midiendo: ¿llega de verdad este fragmento a la superficie?

Por eso insisto en el paso 5: no porque lo cierre todo, sino porque cierra exactamente la pregunta que me tiene parado. Si además mis linfocitos lo ven una vez presentado, esa es otra pregunta: la segunda de las cuatro peticiones del final.

Necesito las células, y ya no me queda tejido. Hay una salida modesta: un minigén, es decir, una secuencia corta de ADN con solo la zona de la unión, introducida en una línea celular con mi tipo HLA. El resultado vale para el modelo celular, no es una medición sobre mi tumor. Pero es el único camino que veo que no gasta tejido.

Para no dar la impresión de que este paso resuelve más de lo que resuelve, esto es lo que queda abierto aunque salga bien. No dice si el péptido se presenta igual en mi tumor de hoy, que lleva ocho meses bajo tratamiento, ni si la proteína entera se procesa como el trozo corto del constructo. No dice si mis linfocitos lo ven, ni si pueden distinguir el fragmento tumoral del casi idéntico de la proteína normal. No dice nada sobre la destrucción del tumor, sobre la seguridad junto al comprimido que tomo, sobre la dosis ni sobre el beneficio clínico. Y un resultado negativo no es prueba de que el péptido no se presente, salvo que el laboratorio muestre qué habría podido detectar: sin el límite de detección, la falta de una señal no es ausencia biológica. El paso 5 no es la aprobación biológica de la fabricación. Es la información sin la cual no puedo elegir qué entra en el vial.

¿Y por qué no mando tejido, sin más?

Que no se hayan encontrado mutaciones no significa que no haya mutaciones. Significa que la pregunta se quedó sin respuesta.

Y ya no me queda ninguna lesión que se pueda biopsiar. El tratamiento ha funcionado demasiado bien. Es el mejor problema que se puede tener y, al mismo tiempo, un muro.

Sobre los tipos de vacunas personalizadas escribí en la primera parte , y sobre el papel del tejido, en la segunda parte .

He pasado los más de 50 GB de datos brutos de los dos laboratorios por herramientas públicas de bioinformática, con modelos de IA para ejecutar, entender y comprobar cada paso. Todo lo que sigue es análisis propio, de carácter orientativo, y necesita confirmación independiente.

El estudio usó herramientas de predicción distintas de las mías (Castillo, Front Immunol 2025 ). Pero lo que midió es menos de lo que parece a primera vista: añadió los péptidos desde fuera a células de dos donantes sanos compatibles y contó los linfocitos que reaccionaron. No midió la unión física sobre mis moléculas. No midió si una célula fabrica y saca por sí sola el fragmento a la superficie. No midió nada en mí. Hasta la molécula sobre la que se presentarían los fragmentos es, en la propia ficha del estudio, una predicción. El umbral para declarar una respuesta estaba fijado de antemano y no es indulgente: más de 20 spots por millón de células y un recuento medio de spots al menos tres veces el del control sin estimular. Junto a los fragmentos de la unión pasó un péptido estandarizado de nueve letras, sin relevancia biológica, y un pool de 42 péptidos de citomegalovirus. Lo que el artículo no publica son precisamente los recuentos de spots, así que de él no se puede leer cuánto superaron los fragmentos positivos esa línea de tres veces. Eso es un argumento para un experimento mejor controlado y reportado por completo, no para descartar el resultado.

Así que no puedo decir qué fragmento es el bueno. Lo que sí puedo decir es más estrecho: el estudio probó ocho fragmentos que atraviesan la unión y publicó un solo resultado para cada uno, así que no hay un orden propio que invertir; pero el fragmento que mi predicción puso en primer lugar dio negativo en los dos donantes, y de los dos que sí respondieron, uno es un fragmento que yo había dado como no unido. Con eso basta para descalificar la predicción como único criterio de elección. Y hay otra razón para no quedarme sin más con el fragmento que mejor resultado dio: es también el más cercano a la proteína normal de todo el conjunto, a una sola letra de distancia, y no de una proteína normal, sino de dos. La señal experimental más fuerte descansa sobre el margen de seguridad más estrecho. Esa tensión no la resuelve ningún cálculo, y yo no voy a resolverla eligiendo a mi favorito.

Una cosa más, para que no se pierda por el camino: estos fragmentos son de clase I, una rama distinta del péptido de clase II elegido por el laboratorio. Sus resultados no dicen nada sobre él, ni para bien ni para mal. El desacuerdo entre cálculo y medición no es ruido, y solo un laboratorio puede zanjarlo.

Una parte de la predicción sí es un argumento para hacer esa medición, en el lado de clase I, y se divide en dos. La entrega pinta bien: el transportador TAP, que lleva un fragmento hasta donde se cargan las moléculas HLA, da al fragmento de la unión VKEDPKWEF una puntuación de +1,025, el 4.º de los 89 fragmentos de nueve letras de la ventana y el mejor de los ocho que atraviesan la unión; la puntuación combinada de transporte y corte sale también 4.ª. El corte es otra historia: en el componente proteasómico por sí solo, el mismo fragmento queda a media tabla, el 29.º de 89, y el corte predicho más fuerte del vecindario cae justo sobre la unión misma, que es una forma de destruir el fragmento en lugar de liberarlo. Lo que tienen a favor estas dos puntuaciones es que no dependen del alelo HLA que se suponga, así que la incertidumbre sobre mis alelos no las toca. En conjunto: la predicción dice que el trozo tiene buenas probabilidades de ser entregado si sobrevive al corte, y lo que queda incierto es si se recorta intacto y luego permanece unido lo suficiente para presentarse. Eso solo lo puede zanjar la medición. Esos dos pasos pertenecen a la ruta de clase I, porque las moléculas de clase II se cargan por otro camino: es, por tanto, un elemento favorable de la predicción sobre la zona de la unión, no un veredicto sobre el péptido de clase II.

Lo que la IA no pudo hacer: reparar los datos dañados. Ningún algoritmo reconstruye lecturas que nunca se produjeron.

Un equipo desarrolló una vacuna sobre la unión de una fusión, en un paciente con otro tipo de cáncer, demostró por espectrometría de masas que el péptido se presenta de forma natural y siguió al paciente durante más de 21 meses sin recaída (Bauer, Nat Commun 2022 ). En melanoma operado, una vacuna de ARNm personalizada añadida a un inhibidor de puntos de control inmunitario (una inmunoterapia que suelta el freno de los linfocitos T) dio, en la actualización a 5 años, un hazard ratio (HR, cociente de riesgos) de 0,510 para la supervivencia libre de recurrencia (KEYNOTE-942, J Clin Oncol 2026 ). Y la vía en sí existe sobre el papel: la vacunación multipeptídica personalizada está registrada como acceso ampliado, con el estado “disponible”, en un centro universitario alemán (NCT05014607 ). El acceso ampliado no es un ensayo clínico: es una vía por paciente nominado. Y es el mismo programa universitario alemán que enumero más abajo como bloqueado para mí: exige tejido congelado en fresco, que no tengo, y no fabrica vacunas contra fusiones oncogénicas, con una sola excepción, la vacuna sobre la unión de una fusión con la que abre esta sección, en otro tipo de cáncer. Es, por tanto, una puerta que no puedo cruzar, y aun así la prueba de que la puerta está construida.

Otro cáncer, otra situación, otra vacuna. Mi enfermedad está avanzada y no se ha operado; esa cifra no es la mía. Pero el mecanismo es real y está medido.

Y una unión como la mía ya ha sido reconocida una vez por linfocitos T humanos. En un paciente con carcinoma anaplásico de tiroides portador de una fusión CCDC6-RET, los linfocitos extraídos del interior del tumor reaccionaron al neoantígeno de la fusión; la rotura del lado RET es la misma rotura en el exón 12 que la mía, y el trozo de 25 letras que probaron es idéntico al mío en 14 de sus 25 posiciones, con las 11 diferencias cayendo todas en la mitad del compañero (Garza, J Clin Endocrinol Metab 2026 ). Tres cosas viajan con eso, y ninguna es pequeña: es otro cáncer, es otro experimento, linfocitos que ya estaban dentro de un tumor y no una vacuna administrada a nadie, y el umbral para declarar respuesta fue un aumento de 1,5 veces en una sola réplica, más débil que el umbral de tres veces del estudio pulmonar de más arriba. Tampoco dice en qué mitad se encuentra el trozo reactivo, en el tramo RET que compartimos o en la mitad del compañero que no compartimos: nadie lo ha localizado. Lo que sí dice es que no es una observación aislada en un único trabajo.

La medición en sí no es hipotética, y en esto quiero ser exacto más que dramático. La inmunopeptidómica se ha publicado sobre muestras de unas pocas decenas de miligramos, con un paso de movilidad iónica construido justo para el problema de tener demasiado poco material, y con cada péptido candidato confirmado después frente a un estándar sintético; el mismo trabajo corrió el método también sobre líneas celulares, que es la vía que me queda abierta (Minegishi, Commun Biol 2022 ). El obstáculo no es, por tanto, que nadie sepa cómo hacerlo. Es que no he encontrado ese paso ofrecido por separado, a alguien que llega con datos en lugar de tejido, y los grupos que lo publican lo corren dentro de sus propias cadenas. Una solicitud salió el 25 de octubre y sigue sin respuesta. No la anoto como vía hasta que alguien conteste.

El tejido no vuelve a crecer en la parafina. Los datos no mejoran solos. La pregunta es sencilla: ¿construyo la vacuna con lo que tengo, o no?

Hay algo más que no quiero ocultar. El clon de células que porta la fusión es, muy probablemente, la población más grande de mi tumor. Si hay además otras dianas útiles, no lo sé: el análisis que podía responderlo es justo el que falló.

Para la mayoría, la IA es un chat. Para mí son dos herramientas que pago mes a mes: Claude, de Anthropic, y Codex, de OpenAI. Con ellas he ejecutado código, he trabajado con más de 50 GB de datos de secuenciación y he puesto a un modelo a revisar el trabajo del otro. Lo difícil no es obtener una respuesta, sino saber cuándo es lo bastante buena para actuar en consecuencia: cada afirmación ligada a una fuente, cada cifra recalculada, cada conclusión revisada por el segundo modelo.

Todo lo marcado como calculado por mí es análisis propio, de carácter orientativo, y necesita confirmación independiente. No sustituye a un resultado de laboratorio. Los resultados acreditados se indican como tales.